1.2 抗病毒活性 在細(xì)胞培養(yǎng)中，福米韋生對(duì)人類CMV病毒株AD169的EC50為0.37μmo/L。此EC50為更昔洛韋（ganciclovir）的l/30～1/90，而其EC99為更昔洛韋的1/16（2.2:36μmol/L）。體外實(shí)驗(yàn)表明，福米韋生與更昔洛韋或膦甲酸鈉（foscarnet sodium）合用可以增加抗CMV的活性。福米韋生與高濃度（300μmol/L）的雙脫氧胞苷（dideoxycytidine）合用時(shí)也可增加抗病毒活性。齊多夫定（zidovudine）對(duì)人類CMV沒(méi)有明顯作用，當(dāng)其與福米韋生合用時(shí)抗病毒活性不受影響。

　　1.3 耐藥性 在實(shí)驗(yàn)中，從感染CMV病毒株AD169的人類成纖維細(xì)胞傳代培養(yǎng)中分離出一種能夠耐受高濃度福米韋生的病毒突變株（命名為2922IA-32-1）。此突變株對(duì)福米韋生的易感性僅為原來(lái)AD169病毒株的1/10。這種突變株與福米韋生互補(bǔ)的基因區(qū)并無(wú)改變，這表明病毒的耐藥性不是由于與福米韋生互補(bǔ)的基因區(qū)發(fā)生改變而引起的。突變株對(duì)基本序列與福米韋生完全相同的福米韋生衍生物ISIS13312表現(xiàn)出交叉耐藥性，而對(duì)基本序列與福米韋生不同的硫代寡核苷酸ISIS3383無(wú)交叉耐藥性。

　　2 藥動(dòng)學(xué)
　　2.1 兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué) 以14C標(biāo)記的福米韋生單次66μg劑量注入玻璃體內(nèi)，4小時(shí)后玻璃體液中福米韋生平均濃度為3.3μmol/L。藥物按一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除，消除t1/2為62小時(shí)。給藥10天后，玻璃體液中的福米韋生濃度（0.17μmol/L）仍對(duì)CMV復(fù)制有抑制作用。此時(shí)，14C標(biāo)記顯示，玻璃體液中仍有22%的福米韋生存在，其余78%則降解為短鏈代謝物，這表明福米韋生在玻璃體液中已經(jīng)大部分代謝。以同法給藥，發(fā)現(xiàn)福米韋生在視網(wǎng)膜中的濃度變化更有規(guī)律。給藥5天后，藥物濃度達(dá)到峰值3.5μmol/L；給藥10天后，視網(wǎng)膜中福米韋生的平均濃度比玻璃體液中高出近10倍（1.6μmol/L）。視網(wǎng)膜中消除t1/2約為79小時(shí)。

　　2.2 猴體內(nèi)藥動(dòng)學(xué) 不同劑量福米韋生玻璃體內(nèi)注射顯示，玻璃體液藥物濃度與劑量曲線，幾乎為直線關(guān)系。峰值濃度出現(xiàn)在給藥2～3天后，給藥14天后福米韋生基本檢測(cè)不到。在每周或每2周玻璃體內(nèi)注入11，57和115μg藥物后，玻璃體液中未發(fā)現(xiàn)藥物累積現(xiàn)象。但每周57μg或每2周115μg多次進(jìn)行藥物玻璃體內(nèi)注射后，視網(wǎng)膜上出現(xiàn)藥物累積現(xiàn)象，說(shuō)明多次給藥后視網(wǎng)膜的清除機(jī)能達(dá)到飽和。福米韋生115μg單次給藥，在視網(wǎng)膜中消除t1/2為78小時(shí)。

　　3 臨床療效
       福米韋生對(duì)AIDS病人并發(fā)的CMV視網(wǎng)膜炎的治療效果已進(jìn)行了臨床評(píng)價(jià)。對(duì)過(guò)去未接受治療的病人，采用前3周每周福米韋生165μg玻璃體內(nèi)注射，以后每2周給藥1次，發(fā)現(xiàn)18例新確診患有單側(cè)CMV視網(wǎng)膜炎的AIDS病人較之10例已確診此病但延遲用藥的病人，其病情進(jìn)展顯著延緩。病情進(jìn)展時(shí)間中位數(shù)分別為71和14天。這表明福米韋生可顯著延緩CMV視網(wǎng)膜炎的病情發(fā)展。對(duì)過(guò)去已接受治療的病人，Ⅰ期劑量研究發(fā)現(xiàn)，福米韋生可以降低患有頑固性視網(wǎng)膜炎的AIDS病人體內(nèi)的CMV活性，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。將22例試驗(yàn)對(duì)象（28只病眼）分為2組。組Ⅰ給藥為：前3周每周1次福米韋生83，165，330或495μg，繼之每2周給藥1次；組Ⅱ給藥為：每2周1次福米韋生330μg。結(jié)果組Ⅰ在83，165，330μg劑量組分別有0/2，2/4，6/10的病眼出現(xiàn)CMV活性降低；組Ⅱ有7/11病眼出現(xiàn)CMV活性降低。另外，病情發(fā)展到威脅視力的病人，使用福米韋生后癥狀有所好轉(zhuǎn)，病情進(jìn)展明顯延緩。

　　4 不良反應(yīng)
        據(jù)報(bào)道，福米韋生于玻璃體內(nèi)注射治療CMV視網(wǎng)膜炎時(shí)，最常見的不良反應(yīng)是眼內(nèi)壓升高和輕、中度的眼前、后房炎癥反應(yīng)。這些不良反應(yīng)通常是暫時(shí)的，或局部使用皮質(zhì)激素治療即可逆轉(zhuǎn)。研究表明，28例新確診為AIDS并發(fā) CMV視網(wǎng)膜炎病人采用福米韋生作為一線藥物進(jìn)行治療，給藥方法為前3周每周1次玻璃體內(nèi)注入165μg福米韋生，以后每2周給藥1次，結(jié)果眼內(nèi)壓升高和眼內(nèi)炎癥的發(fā)生率分別為18.5%和15%。所有研究對(duì)象均未發(fā)生視網(wǎng)膜剝脫和全身毒性反應(yīng)。對(duì)危及視力的頑固性CMV視網(wǎng)膜炎病人，采用第1個(gè)月每15天1次330μg福米韋生，繼之每月給藥1次的治療方法，較強(qiáng)化治療（前3周每周1次330μg福米韋生，之后每2周給藥1次）更易接受。低劑量組和高劑量組并發(fā)眼內(nèi)炎癥和眼內(nèi)壓升高的發(fā)生率分別為10%～12%和20%。福米韋生高劑量（如495μg）應(yīng)用可引起少數(shù)病人外周視網(wǎng)膜色素沉著及周邊視力下降。另外，玻璃體內(nèi)注射是在表面或結(jié)膜下麻醉，使用30號(hào)針頭的自動(dòng)注射器將藥物注入玻璃體內(nèi)。與眼外科手術(shù)相比，玻璃體內(nèi)注射發(fā)生出血、眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜剝脫的風(fēng)險(xiǎn)要小得多。

        5 適應(yīng)證和禁忌證
       福米韋生被FDA批準(zhǔn)作為AIDS病人并發(fā)的CMV視網(wǎng)膜炎的二線治療藥物，適用于對(duì)其他治療措施不能耐受或沒(méi)有效果或有禁忌的病人。推薦治療方案為第1個(gè)月每15天玻璃體內(nèi)注射福米韋生330μg，以后每月給藥1次。福米韋生禁用于2～4周內(nèi)使用西多福韋（cidofovir）治療的病人，以免增加發(fā)生眼內(nèi)炎的危險(xiǎn)性。

　　6 與治療CMV視網(wǎng)膜炎的其他藥物比較
        治療CMV視網(wǎng)膜炎的其他藥物有更昔洛韋（ganciclovir靜脈用/口服用/局部植入用制劑）、西多福韋（cidofovir）和膦甲酸鈉（foscarnet，sodium）。它們是CMV抑制劑，而非CMV殺死劑；具有交叉耐藥性；可產(chǎn)生腎毒性；膦甲酸鈉和更昔洛韋靜脈制劑需插管給藥；更昔洛韋植入制劑需手術(shù)植入，其費(fèi)用昂貴、重復(fù)手術(shù)以及視網(wǎng)膜剝脫發(fā)生率高（28%）使應(yīng)用受限。與此相比，福米韋生由于反義作用所具有的高度選擇性、高效、低毒等特性，使之具有明顯的優(yōu)點(diǎn)：阻止病毒復(fù)制，療效持久（至少周效）、用藥次數(shù)少，不良反應(yīng)少而輕。另外，由于其局部玻璃體內(nèi)注射給藥優(yōu)于其他上述提及的給藥方法，使之用藥較方便，無(wú)全身毒性反應(yīng)，局部不良反應(yīng)也較少而輕。有關(guān)治療效果，雖然新藥與老藥的比較研究尚無(wú)結(jié)果（正在進(jìn)行中），但是根據(jù)各自的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果比較，福米韋生較優(yōu)。

　　7 展望
        福米韋生作為第1個(gè)批準(zhǔn)上市的反義藥物，其意義不僅僅為傳統(tǒng)概念上的新藥上市，更深遠(yuǎn)的是反義技術(shù)作為藥物發(fā)展的新興策略已結(jié)出果實(shí)。它將作為藥物發(fā)展的一個(gè)里程碑，促使更多的反義藥物誕生。事實(shí)上確有許多反義藥物正在研究和開發(fā)中，如：有一個(gè)用于治療Crohn病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎的反義藥物已進(jìn)入臨床研究；一些抗感染、抗炎癥、抗免疫性疾病和抗腫瘤的反義藥物正處于不同的開發(fā)階段；一些治療血管再狹窄、腎移植排斥反應(yīng)的反義藥物正在試驗(yàn)中；一些治療高血壓的反義藥物也已進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。因此，隨著反義技術(shù)在藥物發(fā)展中的不斷應(yīng)用，研究的不斷進(jìn)展，必將導(dǎo)致一大批反義藥物用于臨床，造福人類。