| 日期：
2006
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10
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17
作者：
來源：
放心醫(yī)苑
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腎臟疾病慢性進(jìn)展的實質(zhì)是有效腎單位的漸進(jìn)性毀損。該過程和許多因素有關(guān)：腎臟血流動力學(xué)改變、高代謝和高蛋白飲食、鈣磷代謝及脂質(zhì)代謝紊亂等。糾正和改善上述異常變化可望阻止或延緩慢性腎功能的進(jìn)行性進(jìn)展。
一、腎臟疾病慢性進(jìn)展的本質(zhì)
無論何種原因?qū)е碌哪I疾患，最終都將出現(xiàn)腎功能衰竭.其過程 是漸進(jìn)性的，呈慢性進(jìn)展。現(xiàn)已知，該過程是有效腎單位的逐漸毀損。病理上可出現(xiàn)腎小球微血栓形成，微動脈瘤形成；系膜細(xì)胞擴(kuò)張；以及內(nèi)皮細(xì)胞下透明物 沉著，最終導(dǎo)致腎小球廣泛塌陷以及硬化。其確切機(jī)制尚不甚明了。但臨床及實驗研究均提示有許多因素參與了該過程。如高血壓、腎臟血流動力學(xué)變化、蛋白飲食、脂質(zhì)代謝紊亂等。特別是近年來，隨著腎臟生理研究手段的進(jìn)展，對于腎臟疾病慢性進(jìn)展發(fā)病機(jī)制有較新的認(rèn)識，并且根據(jù)這些認(rèn)識提出了一些預(yù)防和干預(yù)進(jìn)展的措施。
二、腎臟血流動力學(xué)改變與腎臟疾病慢性進(jìn)展
腎小球血流動力學(xué)，是指決定血漿在腎小球毛細(xì)血管叢濾過過程的各要素情況，包括跨腎小球毛細(xì)血管平均超濾壓(Puf)，以及超濾系數(shù)(Kf)。前者為跨毛細(xì)血管凈水壓(ΔP)與膠滲壓(Δπ)之差，后者為跨毛細(xì)血管有效靜水通透性(K)以及總超濾面積(S)所決定，可用下列等式來表示：SNGFR＝Kf*Puf＝K*S*Puf
1974年Dean等切除一側(cè)腎大鼠觀察對側(cè)腎小球血流動力學(xué)改變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn),切除后2～4周，該側(cè)GFR增加40%單個腎小球的濾過率(SNGFR)從對照組25±1μl/min上升到46±3μl/min，而Kf值(0.078μl/sec·mmHg)與對照組無明顯差異。因此SNGFR的增高，主要是PuF增加所致。PuF由ΔP，動脈血液蛋白濃度(Ca)和腎小球血漿流率(Qa)所決定。在上述實驗?zāi)Ｐ椭校珻a并無改變，而ΔP(由對照34上升至40mmHg)與Qh(由76上升至187μl/min)均有明顯上升，后兩者的上升也即反映了入球、出球小動脈阻力的下降。
上述腎小球血流動力學(xué)改變的程度，與腎實質(zhì)切除的程度相關(guān)密切。殘存腎單位腎小球病變進(jìn)展的速度，也隨著腎組織損失的程度而加速。腎毒血清性腎炎、Heyman腎炎、NZB/NZW小鼠狼瘡性腎炎、慢性腎盂腎炎以及實驗性高血壓導(dǎo)致的腎臟損害等的殘存腎單位中也可觀察到類似上述改變。
人類腎臟疾病中，雖然沒有直接微穿刺資料證實上述血流動力學(xué)改變的存在，但有許多跡象提示這些異常確實存在，并且在許多情況下也可能是導(dǎo)致腎機(jī)能進(jìn)一步減退的原因，臨床上不少腎臟疾病基本病變已經(jīng)靜止，但腎功能仍然會持續(xù)減退。另一方面，在單側(cè)腎動脈狹窄的病側(cè)合并腎炎時，其狹窄側(cè)病變常較對側(cè)明顯 減輕。近年來還發(fā)現(xiàn)在糖尿病早期，臨床上尚無腎臟損害跡象時，腎小球也已有血流動力學(xué)的異常，后者為導(dǎo)致腎臟器質(zhì)性損害的出現(xiàn)，以及持續(xù)性進(jìn)展的原因。持續(xù)高血壓可導(dǎo)致腎臟損害，同樣，腎病者如有嚴(yán)重高血壓出現(xiàn)，常是腎功能進(jìn)一步惡化的前奏。嚴(yán)格控制高血壓，在某些腎臟病例中可以延緩腎病進(jìn)展的速度。攝入鈉鹽多少，也可能會影響腎臟病變進(jìn)展 的速度。許多實驗性高血壓模型動物腎小球血流動力學(xué)改變呈高灌注狀態(tài)，腎小球內(nèi)高壓狀態(tài)，可能最終導(dǎo)致小球缺血，以致硬化。自發(fā)性高血壓鼠(SHR)表淺腎單位的入球小動脈阻力較正常鼠明顯為高，但腎小球血流量卻減少，因此SNGFR及跨腎小球毛細(xì)血管壓正常，雖然該動物全身血壓明顯增高，但該部腎小球損害卻較少；而近髖部腎單位對腎動脈壓力改變自我調(diào)節(jié)能力較差，一旦腎單位減少時，很容易出現(xiàn)尿蛋白。如果在部分切除腎組織后并飼以低蛋白飲食，則蛋白尿明顯減少，也提示了腎小球內(nèi)血流動力學(xué)改變對于小球損害有重要意義。但是許多調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，在一般原發(fā)性高血壓病者，腎臟損害并不嚴(yán)重；大多數(shù)人也并無尿蛋白，即使有總量也很少；如果在原發(fā)性高血壓的病程中，病情沒有急性加劇，并發(fā)腎小球硬化者也不多。例如KincaidSmith在一組131例良性高血壓尸檢分析中，與正常無高血壓者對比，其腎臟損害的程度并無明顯兩樣。但是，如果任何病例生前有過腎實質(zhì)損害，同時合并高血壓者，則局灶性腎小球硬化癥的發(fā)生率明顯增加。因此目前普遍認(rèn)為，如果腎實質(zhì)沒有任何損害，過高的血壓并不會傳遞入腎小球，而一旦腎實質(zhì)有損害時，則由于代償性腎臟入球小動脈的擴(kuò)張，全身過高的血壓所形成的壓力則能傳遞到腎小球內(nèi)，造成跨小球毛細(xì)血管濾過壓增高，從而促使了腎小球結(jié)構(gòu)毀損的形成。
三、蛋白飲食與慢性進(jìn)展
不同比例的蛋白飲食，可對腎小球血流動力學(xué)產(chǎn)生不同影響，Ichikowa通過實驗發(fā)現(xiàn)在一側(cè)腎切除后，飼以6%蛋白飲食組的SNGFR(36±6μl/min)較飼以24%蛋白動物組的SNGFR(62±6μl/min)有明顯減少，與此同時，腎臟病理改變也明顯減輕。這種差別，在切除后2周即可觀察到。如果動物長期限制蛋白攝入，則動物壽命延長，尿蛋白量較對照組明顯減少，提示腎小球濾過屏障機(jī)制損害較輕。低蛋白飲食在腎大部切除動物所起延長壽命、保護(hù)腎功能的作用，并不是由于對全身非選擇性發(fā)生影響的結(jié)果，而與腎小球血流動力學(xué)異常有關(guān)，低蛋白飲食對腎小球血流動力學(xué)的影響在腎毒血清性腎炎、Heymann腎炎和間質(zhì)性腎炎中也得到證實。飲食改變對腎臟血流動力學(xué)影響機(jī)制，目前尚未有確切的定論，多年來認(rèn)為腎實質(zhì)減少后，殘留腎組織增生、肥大，可能是通過一種體液因子，稱為促腎因子(renotropic—factor)，它可以影響DNA的代謝，促使殘留腎組織肥大。應(yīng)用薄膜將視丘、垂體聯(lián)系阻斷，可使腎臟代償性肥大明顯減輕，同時壽命延長，因此認(rèn)為促腎因子可能在垂體產(chǎn)生。也有許多實驗提示腎素—血管緊張素系統(tǒng)對于促腎因子的作用有重要影響，但均尚未有結(jié)論性 證據(jù)。有人認(rèn)為隨著腎單位數(shù)目的減少，濾過的滲透性物質(zhì)，特別是尿素等明顯增加，可以造成腎臟過度 負(fù)荷，從而導(dǎo)致肥大，但實際在正常動物中，如果單純增加尿素濾過，僅能輕度促使腎單位肥大，除尿素外，過多酸性物質(zhì)的負(fù)荷，也可以促使腎單位，特別是腎小管肥大，但這種刺激對促進(jìn)肥大的作用并不明顯，同時對腎小球血流動力學(xué)也并無影響，因此，兩者可能都不是主要機(jī)制。目前討論較多的有以下幾種機(jī)制：
1.胰高血糖素
胰高糖素可以促使GFR上升，在進(jìn)高蛋白飲食后，其血中水平明顯上升。某些氨基酸，可以促使胰 高血糖素分 泌。實驗動物中在某些氨基酸較 長期注射后，還可促使腎臟發(fā)生肥大，因此認(rèn)為蛋白飲食促使腎小球血流動力學(xué)改變，由此導(dǎo)致代償性肥大，乃是胰高血糖素分泌過多，與上述各種氨基酸作用的結(jié)果。在大部分腎衰患者，其血中非必需氨基酸水平較正常人為高，似乎也支持此說。但事實上，使用不促胰高糖素分泌的支鏈氨基酸，在許多實驗報告中并不明顯改善異常的血流動力學(xué)，在腎大部切除動物模型中，餐后血清胰高糖素水平較正常鼠為高，也不能除外是因腎組織減少導(dǎo)致的降解能力下降所致。
2.前列腺素族
前列腺素族中的許多激素，可以直接作用于腎臟，改變GFR、RPF、影響水與鹽排泄，以及參與RAA和K·Ks系統(tǒng)代謝，又可通過影響全身血壓、血小板聚集、免疫功能、炎癥反應(yīng)、纖維母細(xì)胞增生、血脂成分改變等，而影響腎臟功能。各種前列腺素的水平，可受飲食情況改變而影響，因此推想可能參與其中機(jī)制。臨床上伴有腎臟損害情況使用吲哚美辛后，可以使GFR、RPF明顯下降，因此認(rèn)為在腎臟損害情況下，前列腺素系統(tǒng)對于維持腎臟機(jī)能起相當(dāng)重要作 用。Niwa等報告在中等程度(Ccr:47±11.2ml/min)腎機(jī)能損害者，靜脈注射PGEl(20mg/kg.d)連續(xù)20～30天， 腎 機(jī)能得到明顯改善(Ccr上升至60.8±9.8ml/min)，并維持7個月，證實有促進(jìn)腎功能的作用。動物實驗中，注射某些前列腺素可以改善功能的例子更多。血栓氧丙脘A2(TXA2)對腎臟作用與PGE1相反，大多數(shù)實驗證實注射后可使GFR下降。Manhandan油可以選擇性促使血管擴(kuò)張性前列腺素合成，并抑制促血小板凝聚性前列腺素的合成，NZB/NZW F1小鼠飼以該油后，其存活壽命較對照飼以牛油飼養(yǎng)者明顯為長，同時尿蛋白發(fā)生率也明顯減少。亞麻油酸可以促使前列腺素的合成，Barcelli氏等在3/4腎切除動物模型中，一組飼以低，另一組飼以高亞麻油酸，結(jié)果，高亞麻油酸組血肌酐及尿蛋白均較低，兩組體重并無兩樣。但也有人報告飼以過多必需脂肪酸，反而會促使腎功能惡化，可能因為TXA2同時產(chǎn)生過多的關(guān)系。Heymann在腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎等動物模型中，殘存腎組織的各種前列腺素，包括PGE2、I2、F2a與TXA2等，在高蛋白飲食組中，較低蛋白飲食者明顯為高。這些在高蛋白飲食后，腎組織中各類前列腺素水平增高究竟是反映導(dǎo)致腎小球血液動力學(xué)異常的原因，或者是對已形成的血流動力學(xué)異常的代償所致，尚缺乏滿意的解釋。本文作者應(yīng)用30g蛋白作負(fù)荷，發(fā)現(xiàn)正常人經(jīng)該量蛋白負(fù)荷后Ccr無明顯影響，但在慢性腎衰竭、獨(dú)腎與糖尿病者負(fù)荷后Ccr明顯上升；使用吲哚美辛，同量蛋白負(fù)荷后Ccr不再改變，也提示前列腺素系統(tǒng)作用。
3。其他
改變蛋白攝入量可能影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，通過免疫反應(yīng)情況的改變，影響腎臟疾病進(jìn)展。有人觀察到高蛋白飲食后，免疫復(fù)合物形成增強(qiáng)，特別當(dāng)腎小球濾過增加時，該復(fù)合物可進(jìn)一步對系膜細(xì)胞造成損害。除蛋白外，飲食改變可導(dǎo)致脂肪代謝異常，過高血脂使脂蛋白含量增加，后者可使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取脂肪能力下降，從而使濾過的脂質(zhì)增加。其中濾過的HDL可在腎小管pH中析出脂蛋白，后者可直接對腎小管造成損害，LDL則可中和腎小球上的陰離子電 荷，使濾過膜通透性增加，從而又刺激了系膜細(xì)胞的增生，最終促成腎小球硬化和慢性進(jìn)行性腎功能衰竭的形成。
四、鈣磷代謝與腎臟慢性進(jìn)展
腎臟鈣含量增加可導(dǎo)致實驗性腎疾患，腎功能的進(jìn)行性下降。限制磷的攝入可減少腎臟的鈣含量。保護(hù)腎功能的下降延長實驗動物的生命。進(jìn)一步研究表明，限磷飲食的保護(hù)腎功能作用并不由于蛋白及熱卡攝入的減少以及PTH下降 的結(jié)果，其精確機(jī)制 有待進(jìn)一步明確，限磷可使腎臟細(xì)胞攝鈣減少，從而在幾個方面防止細(xì)胞的損傷。此外，限磷攝入可通過與腎臟鈣含量變化無關(guān)的機(jī)制來預(yù)防腎損傷。只有嚴(yán)格的限磷，使血磷降至正常水平以下，才對腎切除鼠的殘留腎臟有 保護(hù)作用。這種程度的限磷，可能通過降低循環(huán)血脂水平，減少小管細(xì)胞的能耗，或改變殘余腎的血流動力學(xué)來保護(hù)殘余腎功能。
五、腎臟疾病慢性進(jìn)展對策
1.低蛋白、低磷飲食
其意義已如前述。一般認(rèn)為應(yīng)盡早開始。根據(jù)Meschio報告，在一組血肌酐2mg/dl、另一組為6mg/dl者應(yīng)用O.6g/(kg.d)蛋白，總熱卡40kcal/kg者，治療72個月，發(fā)現(xiàn)1/Scr下降斜率在較低肌酐組中明顯減低。上述兩組病者治療后血漿蛋白、補(bǔ)體、脂質(zhì)、電解質(zhì)等指標(biāo)與正常人無明顯差別，兩組中，凡合并有高血壓或腎病綜合征者，1/Scr下降斜率均較大，因此,對此必須加以處理。必需氨基酸(EAA)可以減少維持氮平 衡所需的氮量。Ando等觀察到應(yīng)用EAA后，“尿毒癥毒素”產(chǎn)生減少，癥狀明顯改善，因此許多入主張在低蛋白飲食時加用EAA。例如Bergstrom觀察17例患者應(yīng)用低蛋白(25g/d)治療，以治療前后自身1/scr下降斜率作指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療前相關(guān)系數(shù)為-0.230±0.026，治后為-0.022±0.20(p<0.001)，表示腎功能進(jìn)展有顯著延緩。如果將蛋白降至20g，而一組加上EAA，下降斜率可以進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，如果加用酮酸氨基酸(KAA)，則無改善。但Walser認(rèn)為加用KAA可以延緩慢性腎衰的進(jìn)展，在該氏觀察中，補(bǔ)充KAA可以明顯減輕鈣、磷在腎臟的沉著。KAA也可以降低草酸濃度(可能因該飲食中含甘氨酸、絲氨酸較少)，減少非蛋白性腎毒素積聚，有人還證實KAA可以抑制腎臟 免疫性損害。上述研究，尚有待更多資料來 判斷。
2.抗凝和抗血小板療法
肝素可以對抗許多蛋白酶，包括凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅹ等，以及腎性血管舒緩素等，使腎素產(chǎn)生減少，改善腎內(nèi)高灌注情況。肝索還可增加腎血流量，并附著于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其負(fù)電性增加，在腎小球濾過屏障中，則可限制蛋白的濾過。血栓氧丙烷(TXA2)可促使血小板聚集，后者又促使毛細(xì)血管通透性增加諸因子明顯增加，造成腎小球內(nèi)血管內(nèi)凝血。近年來有人使用TXA2的對抗劑OKY1558，可以使腎小球硬化情況明顯好轉(zhuǎn)，有人在大部腎切除模型中使用乙 酰水楊酸50mg/(kg.d)或雙嘧噠莫10mg/(kg.d)，也觀察到有效，但在人類中尚未見到有較令人信服的報告.
3.治療高血壓
動物試驗中，使用利血平、肼酞嗪(肼苯達(dá)嗪)或雙氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)控制全身血壓，可觀察到對防止殘存腎單位進(jìn)展有部分作用。臨床上，在合并較明顯高血壓的慢性腎功能損害控制高血壓，也常可觀察到對腎臟病變進(jìn)展起一定延緩作用。但是，從腎小球血流動力學(xué)角度看，上述藥物主要對全身血壓作用，因此ΔP下降，但對Ca,Ce，無影響，而Qa用后可能下降，SNGFR則下降，因此在腎功能已損害較嚴(yán)重的病例中，使用時有一定危險。近來Anderson等報告在腎大部切除大鼠中使用轉(zhuǎn)化酶抑制劑CEI，并用微穿刺觀察用后腎小球血流動力學(xué)改變發(fā)現(xiàn)：用藥后，血壓明顯下降，而SNGFR仍然無改變，此時治療組ΔP已下降至正常值，但Qa值仍與對照組(即腎大部切除不用Enalapril治 療組)一樣,Kf值上升，Ce明顯下降，Ca改變則不大。在這組動物中，腎臟損害較對照組明顯為輕。因此SNGFR得到維 持，是由于Enalapril選擇性降低了出球小動脈的阻力，使在全身血壓下降情況下，Qa仍然保持高值。根據(jù)實驗，目前認(rèn)為控制ΔP是控制腎小球病變進(jìn)一步損害的關(guān)鍵。CEI對Ce,Kf的選擇性作用，為其他降壓藥物所沒有，因此，已被推薦作為有腎實質(zhì)損害者作為預(yù)防腎小球病變持續(xù)進(jìn)展的最理想藥物。
4.其他
包括改善脂質(zhì)代謝及鈣磷代謝紊亂等。動物實驗表明可能有一定的預(yù)防腎功能慢性進(jìn)展作用，其確切機(jī)制及臨床上的應(yīng)用前景有待進(jìn)一步研究。 |
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